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📗 最新レポート「遅発性ミトコンドリア障害と新型コロナウイルス固有のタンパク質」を説明します

最新の「遅発性ミトコンドリア障害と新型コロナウイルス固有のタンパク質（~7/31 18:00）」は新型コロナウイルス固有のタンパク質ORF10に関する前回の研究を発展させています。このページでは、今回のこのレポートがなぜ重要なのかを説明します。

ORF10がミトコンドリアの「物流」に入り込むと、何が起こりうるのか

ミトコンドリアは、発電所である前に巨大な物流拠点

ミトコンドリアは「細胞の発電所」と呼ばれる。

しかし、発電所は発電機だけでは動かない。壊れた部品を交換し、新しい酵素を補充し、膜へ輸送装置を取りつけ、内部のDNAやタンパク質合成設備を維持し続ける必要がある。

その部品の大部分は、ミトコンドリアの外、つまり細胞質で作られる。

完成したタンパク質は、ミトコンドリアを包む二重の膜を通り、正しい場所まで届けられなければならない。ミトコンドリアは発電所であると同時に、毎日大量の部品が行き交う港でもある。

今回のORF10、TIMM8B/13、TIMM23という三者関係は、この「ミトコンドリア物流」の途中に、新型コロナウイルス固有の小さなタンパク質が入り込む可能性を示している。

TIMM8B/13は、水に弱い貨物を守る運搬役

ミトコンドリアの膜へ入るタンパク質には、油のように水を嫌う部分が多い。

ところが、外膜と内膜の間は水に満たされている。油っぽいタンパク質をそのまま放置すれば、互いにくっつき、形を崩し、正しい場所へ届かなくなる。

そこで働くのが、TIMM8B/13のようなsmall TIMと呼ばれるタンパク質群である。

small TIMは、六本脚のクラゲやタコのような形をしている。水に弱い貨物を複数の場所で抱え、内膜へ届くまで保護する。

近縁のTim8–Tim13では、TIMM23の前段階となるタンパク質を複数の場所で協力して保持することが示されている。人のTIMM8AとTIMM13も、輸送途中の人TIMM23へ接触し、その搬入を助けることが報告されている。

新型コロナウイルスタンパク質のORF10がこの貨物保持面へ入り込めば、正規の貨物ではない密航者が、運搬役の座席を占有することになる。

TIMM23は、「次の搬入口」を作る重要部品

TIMM23は、ミトコンドリア内膜にある大規模なタンパク質搬入口、TIM23複合体を構成する重要部品である。

TIM23複合体は、細胞質から届いた多数のタンパク質を、ミトコンドリアのさらに奥や内膜へ送り込む。エネルギー代謝、呼吸鎖、DNA維持、タンパク質合成、脂質やアミノ酸の代謝に必要な部品の多くが、この経路と関係している。

近年の構造研究では、実際にタンパク質が通る空間は主にTim17側に作られ、Tim23は搬入口全体の形、組み立て、制御を支えると考えられている。

TIMM23は単なる一個の貨物ではない。

これから大量の貨物を通す搬入口を作るための部品である。

もしORF10がTIMM8B/13に居座ったまま、輸送中のTIMM23にも接触すれば、次のような「貨物渋滞」が起こりうる。

完成した正門を一撃で破壊するというより、正門を作る部品の搬入工程を詰まらせる構図である。

最初に失われるのは「機能」より「余裕」かもしれない

ミトコンドリアには、ある程度の予備能力がある。

タンパク質の搬入が少し遅れても、すぐに細胞が停止するとは限らない。すでに存在する酵素や呼吸鎖を使い、しばらくは通常どおり働くことができる。

問題は、負荷が加わった時である。

運動、発熱、炎症、睡眠不足、低酸素、再感染などでは、ATPの需要が増え、傷んだタンパク質の交換も速くなる。

その時に部品の搬入が追いつかなければ、

安静時には目立たなかった不足が、活動後に一気に表面化する

可能性がある。

この「予備能力の低下」は、ロングコロナで見られる症状の変動性や、運動後に遅れて悪化するpost-exertional malaise、PEMを考える上で興味深い。

下流では、何が起こりうるのか

ATPを作る余裕が減る

ミトコンドリアの内部へ必要な部品が届きにくくなれば、呼吸鎖や代謝酵素の交換が遅れ、ATPを作る能力に余裕がなくなる。

体感としては、

などへつながりうる。

ロングコロナ患者では、運動能力低下、筋肉内の代謝異常、運動後の筋障害増悪などが報告されている。

呼吸鎖の修理が遅れる

呼吸鎖は、多数の部品からなる精密機械である。

部品の搬入や組み立てが遅れると、電子の流れが悪くなり、ATP産生効率が低下し、活性酸素が増える可能性がある。

人のTIMM8A、TIMM8B、TIMM13には、呼吸鎖Complex IVの組み立てを補助する役割も報告されている。

そのためORF10によるTIMM8B/13占有は、

という二つの方向から、ミトコンドリアのエネルギー生産へ影響する可能性がある。

傷んだミトコンドリアが残りやすくなる

部品補充が遅れ、膜電位や呼吸効率が落ちれば、傷んだミトコンドリアの選別や除去にも負担がかかる。

性能の低いミトコンドリアが残れば、

へ波及しうる。

脳と自律神経の「処理余力」が減る

脳は、情報処理、神経伝達、イオンバランスの維持に大量のATPを使う。

自律神経、心筋、血管平滑筋、骨格筋ポンプも、姿勢や血圧を維持するために連続してエネルギーを消費する。

そのため間接的には、

などとも接続しうる。

これらの症状には、免疫、血管、神経炎症、ウイルス残存など複数の要因が関与する。ORF10–TIMM23軸は、その全体へ「ミトコンドリア物流」という補助線を引く仮説である。

心臓では、小さな物流遅延が大きく響く可能性がある

成人の心筋細胞では、体積のおよそ3割前後をミトコンドリアが占める。

心臓は、筋肉の隙間へ発電所をびっしり埋め込んだ臓器である。

しかも心筋が手元に蓄えているATPは、拍動の数秒分程度しかない。心臓は充電済みの電池で動くのではなく、ATPを作り直しながら毎秒働いている。

そのため、ミトコンドリアの部品搬入能力が低下すれば、

といった問題へ間接的につながる可能性がある。

この三者関係が意味すること

ORF10–TIMM8B/13–TIMM23という関係の重要性は、ORF10が一個の酵素を止めることではない。

ORF10が入り込む可能性があるのは、

ミトコンドリアへ部品を運び、次の搬入口を組み立てる物流工程そのもの

である。

この物流が少し遅れても、細胞はしばらく補償できる。

しかし予備能力が減った状態では、運動、炎症、睡眠不足、再感染などが引き金となり、エネルギー不足、酸化ストレス、回復遅延が表面化しやすくなる。

最終的に考えられる健康問題は、

である。

ORF10がミトコンドリアを一撃で壊す必要はない。

発電所へ届く部品を少しずつ遅らせ、必要な時に使える余力を奪うだけでも、全身に広い影響を残しうる。